マウス胚発生と精子完成過程におけるオートファジー（自食作用）の役割

オートファジー（自食作用）とはリソソームを分解の場とする細胞質成分の大規模な分解系である。オートファジーの主な機能は，絶食や飢餓時などの栄養供給であるが，最近では神経変性疾患や癌をはじめとする様々な疾患とも関連することが明らかとなっている。しかしながら，発生や分化過程におけるオートファジーの役割は不明な点が未だに多い。本セミナーでは，マウスの胚発生と精子完成過程におけるオートファジーの生理機能を紹介する。

卵子形成過程で卵細胞質にあらかじめ蓄えられたタンパク質などの母性因子は受精後急速に分解され，受精卵由来の因子と入れ替わることが知られている。私たちは，オートファジーが受精後４時間以内に活発に誘導されることを見いだした(S.Tsukamoto et al, Science 2008)。この時期のオートファジーの必要性を調べるために，卵特異的にオートファジーを欠損したノックアウトマウスを作出した。このマウスでは卵子形成や受精は正常に起こるものの，受精後の4〜8細胞期で着床前致死となることが明らかとなった。正常な受精卵ではオートファジーによって母性タンパク質などの細胞質成分を大規模に分解して着床までの胚発生に必要な栄養を獲得していると考えられる。

一方，精子完成過程では，アクロソームの形成，ミトコンドリアの再編成，尾部の構築，精子核の凝縮などが起こり，最後に余分な細胞質は残余小体として取り除かれる。その後の研究から，精子完成過程でオートファジー活性が亢進することが明らかとなった。そこで，精子細胞特異的にオートファジーを欠損するマウスを作出したところ，このマウスは１５週齢頃から不妊傾向を示した。このノックアウトマウス由来の精子は形態的な異常が多く，精子の運動性や受精能も低下することが明らかとなった。さらに精細管の内腔側には複数の精子細胞質の集合体と考えられる異常構造体が多数蓄積していることが明らかとなった。以上の結果から，オートファジーは精子完成過程に誘導され，精子細胞質のリモデリングに関与している可能性が示唆される。