ドーパミン受容体遺伝子操作マウスを用いた運動調節機能の解析

パーキンソン病は認知症と同様に高齢者の重要疾患であり、病因の解明、新規治療法や予防法の開発が急務である。パーキンソン病の運動や認知の障害の症状は脳の黒質-線条体のドーパミン神経の変性脱落によるドーパミン欠乏が主な原因と考えられている。我々はドーパミンの情報伝達の主要経路である、大脳基底核のＤ１ドーパミン受容体(D1R)を介する「直接路」及びＤ２ドーパミン受容体(D2R)を介する「間接路」に着目し、D1R及びD2Rの発現を操作して、パーキンソン病の運動障害の解明に相応しいモデルマウスを開発し、当該マウスを用いて「直接路」「間接路」による運動調節機能を解明し、パーキンソン病の症状の理解を深め、新規治療法・予防法の開発への発展を目指している。

D1Rを介する情報は運動量を上昇させると考えられていたが、従来型のD1Rノックアウト(KO)マウスでは、運動量過剰を示す。このことは、個体の発達時期の適応が、D1R KOマウスの運動量過剰の要因となっていることが示唆される。

我々は、発達時期の適応の問題を解決するため、D1R欠損の遺伝背景(D1R -/-)にテトラサイクリン制御によりD1Rを発現させる遺伝子(Tg+)を導入した遺伝子改変マウス(D1R -/-; Tg +)を作成し、ホームケージにおける運動量についての連続的な計測を行なった。本マウスはドキシサイクリン非存在下では、D1Rの高い発現量を示し、運動量過剰は見られなくなる。成熟期のD1Rの役割を明らかにするため、ホームケージ運動量とローターロッドによる行動解析を行なった。

ドキシサイクリンの投与でD1R発現は欠損し、ホームケージ運動量の減少とローターロッドの成績が低下した。これらの結果はD1Rを介する情報は正常の運動量の維持に必要であることを示し、従来のD1Rを介する情報の役割の概念を支持している。本遺伝子改変マウス(D1R -/-; Tg +)を用いた成熟期のD1Rの運動調節機能の解析研究を紹介したい。