糖鎖発現制御改変マウスによる神経再生とその応用

あらゆる臓器器官形成において、細胞外マトリックスと細胞の協奏関係は非常に重要であるが、その重要な構成要素である糖鎖分子やグリコサミノグリカンの機能については未解明な点が多い。神経発生過程においても、細胞外基質の一つコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)は神経回路形成に関わるが、成体ではその発現は低下する。しかし、外部傷害を受けると急激に高い発現を示し軸索伸長の阻害因子として機能する。そのため脊髄損傷治療・中枢神経機能回復へ向けた研究では、このコンドロイチン硫酸（CS）が最大の“再生の阻害因子”とされる。

我々はこのCS合成に関わる糖鎖転移酵素　CSGalNAcT1＆T2　KOマウスを作製し、このモデルマウスを駆使した損傷修復実験を行ってきた。このCSGalNAcT1 KOマウスは、従来示されてきたいかなる脊損モデルをも凌駕する劇的な機能回復を示すことを明らかにしてきた。さらに脊髄損傷のみならず、脳梗塞動物モデルにおいても、コンドロイチン硫酸発現抑制によって梗塞領域の縮小が認められた。CSGalNAcT1は中枢神経再生治療における絶妙な創薬ターゲットとなりうることを示唆した。

そのためこのマウスモデルを活かして、今後の治療方向性を鑑み、損傷領域局所へのドラックデリバリーシステムとChGn1/ChGn2のノックダウン系を確立し、マウス及びラットにおいて損傷織部位特異的なコンドロイチン硫酸発現抑制を行うことで脊髄損傷後の機能回復を示すことを明らかにした。これら組織部位特異的ノックダウンおよび損傷部組織からのRNA-Seqを行った。そこから、これまで明らかでなかったコンドロイチン硫酸がなぜ損傷炎症時に急激な発現をするのか　というメカニズムを、炎症性サイトカインと転写制御系から示すことが出来た。神経系組織のみならず皮膚やさまざまな組織における炎症と、細胞外基質としてのコンドロイチン硫酸の機能相関の解明につながる糸口について、最近の研究の状況を討議したい。