RNA編集機構およびPI3K/AKT経路の変容に伴う脳機能障害誘導メカニズム

脳神経系では多くの遺伝子がRNA修飾(スプライシング)による制御を受けており発生期の脳形成過程に深く関わっているが、その分子基盤の詳細は不明である。我々はこれまでRNAスプライシング制御因子(Ptbp1/Ptbp2)およびRNA分解に関わる因子(UPF1/2)の神経発生過程での機能解析を行ってきた。

Ptbp1の欠損は早期より神経分化異常を生じ、生後には脳室上衣細胞の形成不全に起因する水頭症を発症する。またUPF1の神経特異的欠損マウスを用いた解析では出生後に致死となり、神経幹細胞の維持および正常な神経分化に必要不可欠な役割を持つことが示された。

加えて、近年RNAスプライシング制御およびそれに伴うRNA分解機構の破綻が神経疾患の発症要因となることも示唆されている。RNA分解に関わるUPF1はPI3K related KinaseであるSMG1によるリン酸化制御を受けており、線虫においてNMD実行因子UPF1およびSMG1がPI3K/AKT経路と連動して寿命調節に働くことが近年報告されている。そこで成体での解析系としてPI3K/AKT経路に異常を示すアルツハイマー病モデルマウス(変異APP knock-inマウス)およびI型糖尿病モデルマウス(STZ)を対象に、生化学的解析および行動試験を中心とした脳機能解析を行っている。その結果、病態の進行に呼応した認知機能の低下とPI3K/AKT経路のリン酸化亢進が両疾患モデルマウスで認められており、脳内AKT経路の変動がAD病態の発症・進行に関与することが示唆された。

本会では、これまでに得られた糖代謝異常に伴うPI3K/AKT経路の変容とアルツハイマー病態の増悪化との相関性に関する研究結果について紹介する。